NF X 08-003 PDF

Abstract In most tissues, cells are exposed to frequent changes in levels of oxidative stress and inflammation. Pharmacological and genetic studies suggest that there is functional cross-talk between these two important pathways. In particular, Nrf2 mediates basal and induced transcription of phase II antioxidant proteins, which are responsible for the clearance of reactive oxygen species ROS , providing protection against the accumulation of toxic metabolites [ 1 ]. In total, Nrf2 drives transcription of hundreds of genes, which encode a multitude of proteins involved in diverse cellular functions, including protein and organelle homoeostasis [ 5 , 6 ].

Author:Dadal Shaktigul
Country:Republic of Macedonia
Language:English (Spanish)
Genre:Relationship
Published (Last):26 July 2018
Pages:165
PDF File Size:10.70 Mb
ePub File Size:9.79 Mb
ISBN:283-7-43529-965-3
Downloads:97173
Price:Free* [*Free Regsitration Required]
Uploader:Nikokora



История[ править править код ] В году было показано, что клетки мышиной фибросаркомы L после обработки ингибитором каспаз zVAD-FMK быстро погибают при инкубации с фактором некроза опухоли англ. Эти данные указывали на возможность того, что каспазы участвуют в защите клетки от гибели путём некроза под действием TNF.

В ходе дальнейших исследований была описана эта новая форма клеточной гибели, обладающая многими признаками некроза и происходящая при активации рецепторов смерти. Путём внесения в клетки серпина вируса коровьей оспы [en] и CrmA, ингибитора каспазы 8, было показано, что ингибирование каспазы 8 приводит к данной форме гибели клетки, названной некроптозом, или программируемым некрозом. До этого некроз считался случайной и нерегулируемой формой клеточной гибели, однако к настоящему времени известно несколько типов программируемого некроза [1] [4].

При связывании со своими агонистами рецепторы смерти, в зависимости от условий, направляют клетку или к гибели, или к выживанию. Первоначально считалось, что рецепторы смерти могут индуцировать только апоптоз, однако затем было показано, что они могут вызвать и некроптоз при участии RIPK1, когда апоптоз невозможен.

Было также показано, что агонисты Toll-подобных рецепторов англ. Toll-like receptor, TLR вызывают независимый от каспаз некроз. Кроме того, оказалось, что несколько генов , участвующих в сигнальных путях TLR, участвуют и в сигнальных путях некроптоза, поэтому, возможно, сигнальный путь TLR может быть задействован в некроптозе [2]. Последний может быть запущен и через внутриклеточные стимулы, например, ДНК -зависимые регуляторные факторы интерферона англ.

Поскольку существует несколько различных инициаторов некроптоза, непонятно, имеют ли они общие последующие стадии сигнального пути некроптоза. Молекулярные механизмы некроптоза, запускаемого TNFR, подробно обсуждаются ниже. TNFR1 содержит четыре домена, обогащённых цистеином англ. Первый CRD, известный как домен сборки до связывания с лигандом англ. Убиквитинирование этих белков важно для регуляции активности комплекса I [2]. Степень убиквитинированности RIPK1 определяет, будет ли она выступать как молекула, способствующая выживанию клетки, или же как киназа, запускающая смерть клетки.

Опухолевые клетки с неактивным CYLD демонстрируют увеличенную пролиферацию и сниженную интенсивность апоптоза. Комплекс I находится на пересечении путей выживания и гибели клетки, переключаясь между различными сигнальными путями в ответ на различные стимулы [2]. Интернализация TNFR1, связанного с лигандом, необходима для формирования комплекса IIa: в е годы было показано, что подавление интернализации TNFR1 приводило к устойчивости клеток к апоптозу.

Комплекс IIa, также известный как индуцирующий смерть сигнальный комплекс англ. Однако нет никаких доказательств необходимости других деубиквитинирующих белков, например А20, для некроптоза. FADD является одним из доменов, рекрутируемых в комплекс IIa, и его эффект на некроптоз зависит от типа клетки. Механизм, обуславливающий различные роли FADD, остаётся непонятным. Имеются данные, что TRADD необходим для всех случаев некроптоза, кроме тех, которые вызываются миметиками белка Smac [en].

Комплекс IIa может вызывать два последующих варианта развития событий: апоптоз или некроз. FLIP структурно очень похож на каспазу 8, однако не обладает протеазной активностью [3]. Комплекс IIa начинает работать про-апоптотическим образом: гомодимеры прокаспазы 8 подвергаются быстрому аутопротеолизу , в результате чего каспаза 8 активируется, диссоциирует от комплекса IIa, активирует каспазы 3 и 7, и начинается апоптоз [4].

Кроме того, под действием стимулов, запускающих апоптоз, RIPK3 разрезается каспазой 8 по положению Asp , подавляя способность RIPK3 индуцировать независимую от каспаз клеточную смерть. Когда апоптоз заблокирован, преобладает некроптоз [2]. Тканеспецифичная делеция FADD или каспазы 8 тоже приводит к смерти в зависимости от типа ткани , однако этот эффект тоже может быть предотвращён отсутствием RIPK3.

Именно поэтому наиболее часто некроптоз определяют как программируемый некроз, зависимый от RIPK3 [3]. Формирование комплекса IIb[ править править код ] Когда белки cIAP разрушены например, в присутствии миметиков Smac , имеет место несколько иной сигнальный путь некроптоза.

Как и комплекс IIa, комплекс IIb может вызывать как апоптоз, так и некроптоз, что определяется наличием или отсутствием каспазы 8 [4]. Биологическая функция RIPK3 противоречива. Недавние исследования подтвердили, что RIPK3 необходима для некроптоза, индуцируемого различными стимулами. В клетках, устойчивых к некроптозу, выявляется низкий уровень экспрессии RIPK3, а трансфекция этих клеток RIPK3 восстанавливала их способность подвергаться некроптозу при блокировании путей апоптоза.

Для некроптоза необходимо фосфорилирование RIPK3, однако механизм этого процесса остаётся непонятным. Клетки мыши, поражённые цитомегаловирусом , наоборот, подвергались некроптозу, зависимому только от RIPK3. В общем случае для гарантированной индукции некроптоза необходимы RIPK1, RIPK3 и их взаимодействие друг с другом, хотя существуют и другие факторы, регулирующие некроптоз [2].

Как отмечалось выше, блокирование апоптоза может стимулировать клетки использовать некроптоз как альтернативный путь смерти.

Некоторые ингибиторы каспаз, такие как zVAD. Имеются данные, что некроптоз может контролироваться на транскрипционном уровне, что может служить возможным объяснением приуроченности некроптоза только к некоторым типам клеток [2]. Дальнейший ход некроптоза[ править править код ] Последующие реакции некроптоза изучены гораздо хуже, чем начальные сигнальные пути.

Маловероятно, чтобы некросомы вызывали клеточную смерть, непосредственно разрушая клеточные органеллы, потому что ни в одной клеточной органелле не было выявлено несомненного наличия некросом или RIPK3.

Поэтому некросома может выполнять роль вышестоящего сигнала, который может запускать гибель клетки через различные механизмы. Было показано, что некоторые клеточные события, происходящие при некроптозе, совпадают с событиями при некрозе; в их число входят окислительный взрыв [en] , гиперполяризация [en] митохондриальной мембраны , повышенная проницаемость мембран лизосом и плазматической мембраны, однако пути, приводящие к этим событиям, отличаются от таковых при некрозе [2].

Ниже описываются внутриклеточные события, происходящие при некроптозе. Активные формы кислорода[ править править код ] Активные формы кислорода АФК приводят к клеточной смерти или за счёт непосредственного окисления внутриклеточных субстратов, или запуская особые сигнальные пути, заканчивающиеся гибелью.

Потенциальными продуцентами АФК в клетке являются митохондрии. RIPK3 усиливает образование АФК в митохондриях и митохондриальный метаболизм , активируя ряд ферментов, участвующих в этих реакциях. Все эти ферменты необходимы для образования АФК. Более того, увеличивая активность этих метаболических ферментов, RIPK3 может также влиять на выбор клеткой механизма гибели, поскольку на этот выбор влияет состояние энергетического метаболизма клетки [2].

В году был описан ещё один путь образования АФК при некроптозе. Синтез АТР в митохондриях требует нормальной активности транслоказы адениновых нуклеотидов англ. Mitochondrial permeability transition pore , или MPTP. Было показано, что для связывания zVAD. Установлено, что постоянная положительная регуляция CYPD происходит в некоторых человеческих опухолях, среди которых опухоли молочной железы , яичника и матки.

Однако другие исследования показали, что CYPD необходим для гибели клетки, вызванной окислительными повреждениями [2]. NO[ править править код ] Оксид азота II NO образуется в клетках эндотелия ферментом эндотелиальной синтазой оксида азота англ. Он принимает участие во многих физиологических и патологических процессах, таких как расслабление стенок сосудов , воспаление , пролиферация и гибель клеток. NO взаимодействует с митохондриями и влияет на биоэнергетику клетки, а также потребление кислорода.

Однако в случае с NO нет нужды в рецепторах. Для активации cPLA2 необходимы фосфорилирование и кальций. Липоксигеназа LOX выступает нижестоящим эффектором PLA2 и активируется при высоких концентрациях кальция, появляющихся из-за образования свободных жирных кислот. LOX вызывает гиперокисление липидов , что приводит к разрушению клеточной мембраны и мембран органелл.

После фосфорилирования RIPK3 он олигомеризуется и переносится на плазматическую мембрану, где связывается с фосфатидилинозитолфосфатами [en] и изменяет ток ионов натрия или кальция через соответствующие ионные каналы. Вход ионов в клетку увеличивает осмотическое давление внутри неё, что способствует нарушению целостности плазматической мембраны [5]. Мыши, дефектные по MLKL, жизнеспособны и не демонстрируют никаких нарушений со стороны кроветворной системы , однако у них не наблюдается острого панкреатита , что свидетельствует о снижении вероятности некроптоза [4].

Физиологические функции[ править править код ] В отличие от апоптоза, при котором высокоиммуногенные внутриклеточные белки находятся внутри апоптотических телец и не выходят наружу, некроптоз сопровождается высвобождением содержимого клетки во внешнюю среду и вызывает сильный ответ как со стороны врождённого , так и приобретённого иммунитета.

Тем не менее, эта иммуногенная форма клеточной гибели имеет определённые физиологические функции [3]. В норме некроптоз происходит как в процессе развития организма, так и при взрослой жизни. У человека в ходе продольного роста кости хондроциты в эпифизарных пластинках умирают по пути некроптоза. Кроме того, некроптоз может выступать альтернативной формой гибели клетки в тех условиях, когда апоптоз невозможен.

Было показано, что у мышей, лишённых активатора каспаз Apaf1 , клетки межпальцевых перепонок и тимоциты умирали путём некроптоза вместо апоптоза. Важно, что и гибель кератиноцитов , лишённых каспазы 8, проходила путём некроптоза, а не апоптоза. Было высказано предположение, что самая древняя форма гибели клеток, напоминавшая некроз, была впоследствии вытеснена более молодыми и сложными процессами, такими как аутофагия и апоптоз, которые имели преимущества перед отбором в силу того, что больше подходили для удаления отдельных клеток и органелл.

Эта гипотеза хотя бы частично может объяснить, почему предковая форма гибели клеток обычно заменяется другими, более новыми, однако активируется при неисправности новых путей клеточной смерти [1]. Регуляция некроптоза имеет ключевое значение для поддержания гомеостаза иммунной системы. В самом деле, в то время как апоптоз играет чёткую роль в устранении аутореактивных [en] T-клеток и поддержании линий аутотолерантных Т-клеток, некроптоз задействован в регуляции пролиферации Т-клеток.

Исследования показали, что каспаза 8 имеет также функции, не связанные с апоптозом, например, она необходима для пролиферации Т-клеток, которые будут поддерживать гомеостаз на периферии иммунной системы, и выживания Т-клеток при активирующих стимулах. Снижение пролиферации Т-клеток, лишённых каспазы 8, можно было устранить некростатинами или нокдауном RIPK1.

Позднее выяснилось, что утрата RIPK3 оказывает такой же эффект. Таким образом, каспаза 8 участвует в регуляции некроптоза в Т-клетках. Это позволило предположить, что в физиологических условиях каспаза 8 подавляет некроптоз у Т-клеток, однако в патологических условиях, например, при вирусной инфекции, каспаза 8 может инактивироваться, из-за чего Т-клетки будут умирать некроптозом [1].

Белок паркин [en] , связанный с болезнью Паркинсона , в норме вызывает некроптоз активированных микроглиальных клеток, предотвращая воспаление нервной ткани [6]. Некроптоз играет роль в защите организма от внутриклеточных патогенов. Клетки, заражённые вирусами , нередко погибают по пути некроптоза, так что последний можно рассматривать как защитную реакцию организма, устраняющую источник опасности [7].

Иногда, напротив, вирусы вызывают некроптоз. Кроме того, DAI реагирует на присутствие вирусов в клетке и тоже активирует некроптоз. В частности, заражение вирусом коровьей оспы, который экспрессирует вирусный ингибитор клеточных каспаз, оказывалось летальным для мышей, дефектных по RIPK3, но не для здоровых мышей. Таким образом, заражённая клетка погибает в результате некроптоза вместо апоптоза и тем самым препятствует дальнейшему распространению вируса.

Кроме того, и апоптоз, и некроптоз могут индуцироваться интерферонами типов I и II, которые способствуют гибели и удалению заражённых клеток. Некоторые другие вирусы и внутриклеточные бактерии экспрессируют белки, мешающие активации каспазы 8, и таким образом делают клетку более расположенной к некроптозу [3]. Роль в патогенезе[ править править код ] Некроптоз связан с рядом патологических состояний, таких как инсульт и инфаркт миокарда, инфекции, нейродегенеративные заболевания , панкреатит, утрата фоторецепторных клеток, ишемически-реперфузионное повреждение.

Некроптоз эпителиальных клеток кишечника.

AGFA DRYSTAR 2000 PDF

Roles of NF-κB in Cancer and Inflammatory Diseases and Their Therapeutic Approaches

История[ править править код ] В году было показано, что клетки мышиной фибросаркомы L после обработки ингибитором каспаз zVAD-FMK быстро погибают при инкубации с фактором некроза опухоли англ. Эти данные указывали на возможность того, что каспазы участвуют в защите клетки от гибели путём некроза под действием TNF. В ходе дальнейших исследований была описана эта новая форма клеточной гибели, обладающая многими признаками некроза и происходящая при активации рецепторов смерти. Путём внесения в клетки серпина вируса коровьей оспы [en] и CrmA, ингибитора каспазы 8, было показано, что ингибирование каспазы 8 приводит к данной форме гибели клетки, названной некроптозом, или программируемым некрозом. До этого некроз считался случайной и нерегулируемой формой клеточной гибели, однако к настоящему времени известно несколько типов программируемого некроза [1] [4]. При связывании со своими агонистами рецепторы смерти, в зависимости от условий, направляют клетку или к гибели, или к выживанию. Первоначально считалось, что рецепторы смерти могут индуцировать только апоптоз, однако затем было показано, что они могут вызвать и некроптоз при участии RIPK1, когда апоптоз невозможен.

BGV C7 2010 PDF

AFNOR Editions Online Store

La police de caractres utilise doit tre de type antique lettre-bton sans srif, Des exemples sont prsents dans les Figures 3 et 4. Des exemples sont donns aux Figures 6 8. Les lisrs intrieurs peuvent tre supprims sur un signal combin sur un support unique. Les flches directionnelles doivent tre places soit au-dessus, soit en dessous du signal de scurit, soit la gauche, soit la droite de celui-ci. Figure 6 Signaux combins avec flche directionnelle gauche Reef4 - CSTB Page 22 sur 35 Figure 7 Signaux combins avec flche directionnelle droite Figure 8 Signaux combins avec flche directionnelle droit devant 7.

BAHTERA PENYELAMAT PDF

Dissecting molecular cross-talk between Nrf2 and NF-κB response pathways

Fire : facts and figures Source: Home — France- The number of fires has doubled in the last twenty years and the house fire is the second cause of death by accident in the home among children under 5 years after the drowning. Attracted by the fire — we all played with matches when we were young, they are often the first victims of the fires they cause. Christmas tree burns within the first 30 seconds. Two thirds of the victims die suffocated in their sleep. Also note that the time available to evacuate a local fire decreases in 30 years from 15 to 3 min, which justifies the use of flame retardant materials that will limit the reaction to fire sets. Academic review - feel free to download any of the items below on Science Direct Using polyamide-6 as charring agent in intumescent polypropylene formulationsI. Thermal degradation Almeras, X.

Related Articles